低频重复经颅磁刺激技术的研究和应用

　　脑卒中是常见病、多发病，约 55%~75% 的患者会遗留不同程度的上肢运动功能障碍，患肢活动能力以及日常生活能力的下降。尽管康复治疗技术和方法众多，但其上肢运动功能恢复仍是康复的难题。近年来，经颅磁刺激 (transcranial mag-netic stimulation.TMS) 作为脑卒中后促进运动功能恢复的新技术与手段，已得到广泛的关注和研究。

　　英国 Barker 等于 1985 年成功研制出第一台经颅磁刺激仪并引出运动诱发电位 (motor evoked potential，MEP)，启动了 TMS 基础与诊疗研究。TMS 是利用脉冲磁场在中枢神经系统产生感应电流、激活神经元、引起轴突内的微观变化，导致电生理和功能的改变，既可引起暂时的大脑功能的兴奋或抑制，也可引起长时程皮质可塑性调节的最终效应。

　　重复经颅磁刺激 (repetitive transcranialmagnetic stimulation.rTMS) 是一连串持续作用于大脑局部的 TMS 脉冲，刺激强度不变，刺激频率每秒 l~20 次或更高。rTMS 作为一种安全、无创、无痛的治疗手段，可以促进大脑可塑性的改变，有效地改善脑卒中患者的运动功能。然而，国内在 rTMS 对脑卒中上肢运动功能恢复方面的报道很少，本文综述介绍 rTMS 在该领域的应用现状。

　　rTMS 的应用基础

　　一、rTMS 在神经康复中的作用机制

　　神经功能康复是建立在脑中枢可塑性的基础上，包括突触连接的改变以及各种结构兴奋性的改变，主要涉及病灶残存细胞和周边结构以及非受累侧半球的神经细胞群。

　　正常状态下两侧大脑半球通过交互性半球间抑制 (reciprocal interhemi-spheric inhibition，rIHI) 达到并维持功能平衡状态，表现为一侧半球初级运动皮质 (primary motor cortex，Ml) 区对另一侧半球 Ml 区的抑制。

　　脑卒中后不仅会造成患侧皮质兴奋性的改变，还会影响大脑两半球主要运动区间经胼胝体的抑制通路的平衡。半球间竞争模型显示，患侧半球兴奋性的降低不仅是由于病灶局部造成的，非受累侧半球对患侧半球的过度抑制进一步降低了患侧半球的兴奋性。这种持续的非受累侧半球高兴奋性，可能是脑卒中后期影响运动功能恢复的重要原因。

　　有研究指出，在运动功能康复的过程中，通过抑制非受累侧半球皮质兴奋性或易化患侧半球皮质兴奋性可以使半球间抑制平衡正常化。rTMS 应用于脑卒中后的功能重组正是基于这个原理。

　　二、rTMS 频率的划分

　　rTMS 的参数很多，包括刺激频率、强度、脉冲总数、部位、刺激间歇及持续时间、次数、疗程等。其中，频率是最重要的参数之一。基于生物学效应将其分为 2 种刺激模式：低频刺激 (≤1 Hz) 和高频刺激(>1 Hz)。低频刺激降低受刺激结构的兴奋性，因此可作用于脑卒中非受累侧皮质;高频刺激提高受刺激结构的兴奋性，可作用于脑卒中患侧皮质。

　　而且 Matz 等研究表明，非受累侧的低频 rTMS 对于改善运动功能有效;非受累侧低频 rTMS 治疗的风险低，患者的耐受性好。因此，脑卒中后的 rTMS 治疗大多采用非受累侧的低频刺激。

　　三、低频 rTMS 的生物学效应

　　1.重建新的传导通路：黄国付等研究 rTMS 对大脑中动脉缺血模型老鼠的影响实验采用丹麦 Dantec 公司生产的磁刺激器及圆形线圈，脉冲磁场的强度峰值为 2T，线圈与大鼠右侧大脑半球相切，刺激频率为 0.5 Hz，强度为 70% 最大输出强度，连续刺激 20 次为 1 组，2 组/日;结果发现，给予 rTMS 可以激活蛋白激酶 A- 环磷腺苷反应元件结合蛋白信号转导通路，进一步促进神经通路的重建。

　　2.调节大脑皮质的兴奋性：Bashir 等将 10 例健康人分为刺激组和非刺激组，刺激组在右侧 Ml 区给予 rTMS 刺激，刺激参数为 l Hz，90% 静息运动阈值 (resting motor threshold，RMT)，共 1600 次脉冲;结果显示，刺激组右侧皮质内兴奋(intracorticalfacilitation，ICF) 程度降低，皮质内抑制 (intracortical inhibition，ICI) 程度增加，MEP 振幅降低;相反，左侧 ICF 程度增加，ICI 程度降低，MEP 振幅增加。

　　这说明低频 rTMS 可以降低刺激侧大脑皮质兴奋性，增加对侧大脑皮质兴奋性。

　　3.调节刺激局部及远隔区域的血流量：Andrew 等让 10 例健康人接受 1 Hz 不同强度的 rTMS，强度分别为 80 010、90%、1 00qo、110% 和 120% 运动阈值 (motor threshold，MT)，用正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET) 检测区域脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF);结果显示，所有刺激强度都增加了同侧初级听觉皮质区的 rCBF;80 010 和 90% 的 MT 刺激对同侧 Ml 区的 rCBF 无影响，100% 的 MT 刺激引起同侧 Ml 区的 rCBF 增加和对侧 Ml 区的 rCBF 减少，110% 和 120% 的 MT 刺激只引起同侧 Ml 区的 rCBF 增加。

　　Nasi 等在 13 例健康人左侧 Ml 区，随机进行 0.5 Hz、1.0 Hz 和 2.0 Hz 的 rTMS，强度为 75% RMT;另 10 例健康人作为对照组，在左肩部进行刺激。

　　用近红外波谱测试刺激侧及对侧血红蛋白浓度 (total hemoglobinconcentration，HbT)，同时记录心率、光学体积描记(photoplethys-mography，PPG)波幅和脉搏传导时间 (the pulse transit time.PTT);结果显示，左侧 Ml 区刺激组刺激同侧和对侧半球的 HbT 都降低，心率和 PPG 波幅(反应局部血管顺应性)降低而 PTT 的倒数(反应血流压力)增加;左肩部刺激组刺激同侧的 HbT 降低，对侧的 HbT 升高。

　　该研究说明，rTMS 不仅直接影响刺激局部的脑血流量，对整个循环系统都有影响。

　　4.调节脑缺血梗死灶周围神经递质和肽类物质的代谢及神经生长因子的分泌：张小乔等发现，低频 rTMS 可以使脑梗死模型老鼠的巢蛋白及 5 一溴脱氧尿嘧啶核苷阳性细胞数量明显增多，进一步激活脑梗死周边区内源性神经干细胞 (neural stemcells，NSCs)，促进其增殖。

　　Cheeran 等研究发现，低频 rTMS 可以使健康人脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophicfactor，BDNF) 增加，从而促进 NSCs 增殖。这些研究说明，BDNF 的增加是由于 rTMS 诱导的蛋白质表达的改变，而不是 BDNF 的急性释放。

　　5.减小脑梗死体积：孙永安等’26] 用 Maglite Compact 磁刺激仪研究大脑中动脉阻塞模型老鼠，按随机数字表法分为刺激组和假刺激组，用 Maglite Compact 磁刺激仪在老鼠头部正中给予 rTMS，线圈中心对准大鼠头部正中，刺激参数为 1 Hz，75% 最大输出强度，分 2 次完成，每次 100 个脉冲，中间间隔 th;结果发现，TMS 组和假刺激组治疗 3 周后，脑梗死大鼠梗死灶周围皮质 BDNF 阳性细胞持续高水平表达。

　　同时，右侧大脑半球大脑中动脉供血区萎缩、塌陷，表面脑膜增厚粘连，右脑半球不同程度萎缩，且 TMS 组右脑半球的损伤体积小于假刺激组。

　　低频 rTMS 在脑卒中上肢运动康复中的临床应用

　　一、低频 rTMS 对脑卒中后不同时期上肢运动功能的影响

　　1.脑卒中急性期：Khedr 等”将 36 例脑卒中后 7—20 d 的患者随机双盲分为低频刺激组、高频刺激组和假刺激组，低频刺激组在非患侧 Ml 区接受 rTMS(刺激参数为 1 Hz，100% RMT，15 min，共 900 次脉冲);高频刺激组在患侧 Ml 区高频接受 rTMS(刺激参数为 3 Hz，130% RMT，10 min，共 900 次脉冲)。

　　运动功能评价指标包括插钉板试验、敲键盘频率评定、美国国立卫生研究院脑卒中量表 (National Institutes of Health stroke scale，NIHSS) 评分、改良巴氏指数 (modified Barthel index，MBI) 等;神经电生理评价指标包括主动运动阈值(active motor threshold，AMT)、MEP 波幅;结果显示，运动功能指标低频刺激组和高频刺激组都有明显改善，且低频刺激组优于高频刺激组;低频刺激组不仅非患侧半球的 MEP 波幅降低、AMT 提高，同时患侧半球的 MEP 波幅增加、AMT 下降;高频刺激组仅表现在患侧半球的兴奋性提高，而非患侧半球的兴奋性无改变。

　　此研究结果显示，脑卒中急性期在非患侧用低频 rTMS 治疗更有效。Sasaki 等将 29 例脑卒中 6—29 d 的患者按随机数字表法分为非患侧低频刺激组(1 Hz，90% RMT，共 1800 个脉冲，30 min)、患侧高频刺激组(10 Hz，90% RMT，共 1000 个脉冲，10 min)和假刺激组;结果显示，低频刺激组和高频刺激组的握力和拍击频率两项指标均有改善;组间比较，高频刺激组的改善更明显。这说明脑卒中急性期在非患侧用低频刺激没有在患侧用高频刺激疗效显著。

　　以上 2 个研究结果不同，有可能与刺激参数的选择不同有关。

　　2.脑卒中亚急性期：Grefkes 等 j28] 将 Il 例脑卒中后 l~3 个月的患者，按随机数字表法分为非患侧 Ml 区刺激组和假刺激组，分别进行 rTMS 治疗 (1 Hz.l000/o RMT，共 600 次脉冲，10 min)，功能磁共振成像显示，在非患侧用低频刺激 Ml 区，不仅降低对患侧 Ml 区的病理性过度抑制，而且明显改善患侧上肢的运动功能。

　　Nowak 等将 15 例脑卒中后 l~4 个月的患者随机分为非患侧大脑 Ml 区刺激组和头顶刺激组，分别进行 rTMS 治疗(1 Hz，100% RMT，共 600 次脉冲，10 min)，结果显示，Ml 区刺激组患者的简单反应时间、选择反应时间缩短，Purdue 钉板测试改善，拇食指捏力增强;而且非患侧的背外侧运动前皮质区、顶叶岛盖区和患侧的内额叶皮质区的过度兴奋性降低。

　　这都证明在亚急性期使用低频 rTMS 可以有效抑制非患侧大脑半球运动皮质的异常高兴奋性。

　　3.脑卒中慢性期：Avenanti 等将 30 例脑卒中后 6—88 个月的患者双盲随机分为非患侧 Ml 区刺激组和假刺激组，刺激组在常规 45 min 康复训练前或训练后给予 rTMS(1 Hz，90%RMT，共 1500 次脉冲)，治疗 3 个月后，患者指尖压力、握力等均改善;非患侧半球 RMT 短时程增加，患侧半球 RMT 长时程降低，且在康复训练前进行 rMTS 治疗效果更明显。

　　Tretriluxana 等将 9 例平均病程 4.8 年的脑卒中患者，分 2d 给予真 rTMS 和假 rTMS。真刺激在非患侧 Ml 区给予 rTMS(1 Hz，90% RMT，20 min);结果显示，rTMS 可以降低非患侧 MEP 波幅，并使运动总反应时间减少。这说明对于病程长的脑卒中患者，非患侧 Ml 区的低频 rTMS 对调节运动皮质兴奋性和改善运动功能依然有效。

　　目前，对于脑卒中早期 rTMS 的应用尚有争议，而在脑卒中的中后期，上肢运动功能障碍可能与两半球间交互抑制的失衡有关。因此对非患侧半球运动皮质兴奋性的抑制，可以间接地提高患侧半球运动皮质的兴奋性，从而纠正这种半球间抑制的失衡。所以在非患侧用低频的 rTMS 对患者运动功能的改善效果较肯定。

　　二、不同频率的 rTMS 对运动皮质兴奋性的影响

　　目前，对于低频 rTMS 的研究大多采用的是 l Hz 的频率，其它频率的研究报道鲜见。沈滢等将 30 例脑梗死患者按随机数字表法分为 0.5 Hz 组、1.0 Hz 组和 2.O Hz 组，分别在非患侧大脑半球 Ml 区给予 90% RMT 的 rTMS;治疗 20 d 后发现，0.5 Hz 组 MEP 潜伏期和中枢运动传导时间明显降低，上肢运动力指数改善明显;说明 0.5 Hz 的 rTMS 对提高患侧运动皮质兴奋性最有效。

　　Toshiaki 等将 15 例健康人分为背外侧前额叶区 (dorsolateral prefrontal area，Fz) 刺激组、Ml 区刺激组和假刺激组，Fz 刺激组和 Ml 刺激组的刺激参数为 0.2 Hz，120%RMT，共 100 次脉冲。治疗前后，检测 RMT、MEP、皮质静息期 (cortical silent period，CSP) 和 F 波;结果显示，3 组的 RMT、MEP 和 F 波均改变不明显，但 Fz 刺激组 CSP 明显延长;这说明 0.2 Hz rTMS 刺激 Fz 区有抑制运动皮质兴奋性的作用。

　　Weiler 等 [35] 在 28 例右利手的健康人右侧大脑 Ml 区给予低频 rTMS(0.5 Hz，80% RMT，300 次脉冲，10 min)，刺激后用 Purdue 钉板测试进行评定，结果显示，rTMS 刺激后，左手、右手及双手的灵巧度均没有明显改变。

　　研究说明，右利手的健康人群虽然用低频 rTMS 可降低右侧大脑半球的运动皮质兴奋性，但并没有有效地增加左侧大脑半球的运动皮质兴奋性。其原因可能是由于非优势半球对优势半球的经胼胝体抑制作用远没有优势半球对非优势半球的经胼胝体抑制强。

　　三、低频 rTMS 的不同强度对运动功能的影响

　　虽然现在普遍认为，低频 rTMS 抑制运动皮质的兴奋性，而高频 rTMS 提高运动皮质的兴奋性，但已有研究表明，rTMS 对运动皮质兴奋性的影响并不仅仅取决于频率，也取决于刺激强度。

　　Kakuda 等对 204 例脑梗死患者非患侧 Ml 区给予强度为 90% RMT 的 rTMS(l Hz，共 1200 次脉冲，每次 20 min，2 次/日)，然后配合 60 min - 对一作业训练及 60 min 自主作业训练;15 d 治疗后所有患者上肢的 Fugl-Meyer 和 Wolf 运动功能测试量表的评分均显著改善，且疗效可维持 4 周;表明 90% RMT 的 rTMS 可以有效降低非患侧 Ml 区的运动皮质兴奋性，进而改善偏瘫侧上肢的运动功能。

　　Berger 等对 10 例右利手的健康人，在左侧大脑半球 Ml 区使用不同刺激强度进行 rTMS 刺激 10 min，结果显示，40% RMT 的 rTMS 刺激对皮质兴奋性的降低作用最明显，80% RMT 的 rTMS 刺激作用次之，而 100% RMT 的 rTMS 刺激使皮质兴奋性增加。

　　Werhahn 等研究 20 例病程 1 年以上的脑梗死患者，所有受试者均为右利手;研究发现，在非患侧 Ml 区给予强度为 150% RMT 的 1 Hz rTMS 对运动皮质兴奋性影响不大，并未对脑梗死运动功能的改善有帮助。此研究认为，rTMS 要起到抑制运动皮质兴奋性的作用应该选用小于 RMT 的刺激强度。

　　以上研究表明，虽然采用的都是低频，但强度不同产生的运动皮质兴奋性的改变可能是相反的。低于运动阈值的刺激(阈下刺激)对刺激侧运动皮质兴奋性的抑制作用较肯定，但高于运动阈值的刺激(阈上刺激)疗效则差异较大。原因可能是：①低频阈下刺激可抑制刺激局部的兴奋性，降低经胼胝体抑制作用;②而低频阈上刺激由于刺激强度大，可能还同时抑制了对侧运动皮质的兴奋性。

　　研究方向

　　rTMS 技术是一种新型的无痛无创治疗技术，为脑卒中后特别是上肢运动功能障碍的神经康复提供了一种新的治疗技术。虽然低频刺激作用于非受累侧大脑半球、高频刺激作用于患侧大脑半球的方案已被广泛使用，但是由于研究者使用 rTMS 的刺激参数不同而导致基础和临床研究结果差异很大，为 rTMS 临床应用带来很大的困惑。

　　目前，如何制定 rTMS 的最佳治疗处方并没有达成共识。rTMS 治疗脑卒中的作用机制、适宜刺激参数、最佳介入时间、合适的疗程等都需要进一步的研究和规范。首要解决的是找出治疗脑卒中的适宜刺激频率和刺激强度以及刺激部位。目前对低频 rTMS 的研究多采用 l Hz、阈下刺激强度。

　　但是否 1 Hz 就是脑卒中运动功能治疗的最佳刺激频率?是否抑制作用只有阈下刺激才能实现?另外，刺激的部位是否 Ml 区最优?刺激其他区域能否对运动功能产生影响?刺激的脉冲个数、持续时间和间歇时间这些参数对治疗效果有无影响?最佳治疗介入时机是什么?只有解决了这些问题，才能制订出更为合理的治疗方案，使 rTMS 发挥其最大效益。