【优瑞德】重复经颅磁刺激在帕金森病治疗中的应用现状及展望

　　【优瑞德】重复经颅磁刺激在帕金森病治疗中的应用现状及展望 非侵入性神经调控技术在神经康复领域中应用广泛，其对帕金森病的运动系统及非运动系统症状均有改善作用。本文从作用机制及不同临床症状的治疗方案切入，对重复经颅磁刺激在帕金森病治疗中的应用进行总结，了解非侵入性神经调控技术的治疗原理、分析其应用现状及困境，并对未来的发展进行展望。

　　帕金森病是一种常见的神经系统退行性病变，主要临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势异常，以及嗅觉障碍、认知障碍、精神障碍等，主要病理改变为黑质多巴胺能神经元的广泛变性坏死致纹状体内多巴胺含量减少，进而引起基底神经节环路的直接通路和间接通路失平衡，最终导致运动功能障碍。药物治疗是其主要治疗手段。然而随着疾病的进展，药物疗效渐减且不良反应凸显、部分患者不能耐受，在疾病的晚期即使多种药物联合使用仍不能完全缓解症状，治疗亟需新方案辅助。

　　一、治疗原理

　　基底神经节-丘脑-皮质回路的功能异常是帕金森病发病的解剖学基础，利用rTMS调节皮质兴奋性的作用来改善基底神经节以及丘脑的功能是rTMS治疗帕金森病的理论依据。目前认为，rTMS可以调节皮质兴奋性、影响儿茶酚胺的代谢、诱导皮质下多巴胺的释放，并通过调节纹状体-苍白球直接环路和间接环路的兴奋性，使基底神经节环路活动正常化，除局部作用外，rTMS可通过兴奋或抑制患者运动皮质不同靶区域的电活动使脑网络的可塑性发生改变,且rTMS有独特的广泛性同步振荡的作用，可减弱皮质-基底神经节的异常同步化震荡，重新激活某些受抑制核团的活动。rTMS刺激不仅可以通过改变电活动而调控脑网络，还可增加脑源性神经营养因子水平，从而促进神经功能恢复。

　　二、应用现状

　　运动障碍是影响帕金森病患者日常生活活动能力的主要原因。研究发现，rTMS对帕金森病运动功能的改善主要体现在统一帕金森病评分量表-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ)评分、手书写功能、冻结步态、运动迟缓等方面。2015年一项Mate分析提出低频刺激可改善帕金森病运动系统症状。而Yang等对rTMS不同治疗方案对帕金森病运动功能改善作用行Mate分析发现，高频刺激对帕金森病运动系统症状的改善较低频刺激效果更佳。θ爆发刺激模式对帕金森病动物模型的皮质兴奋性、脑代谢等均有改善作用，但临床观察中并没有证据显示其对运动障碍、冻结步态等有明确的治疗作用。虽然在刺激频率的选择上各临床试验莫衷一是，但均肯定了rTMS对运动症状的改善作用，具体治疗方案的制定还需要更多大样本的临床研究来论证。

　　54.5%的帕金森病患者中有吞咽障碍，90%左右存在构音障碍，严重影响患者饮食、社交和生活质量。基于目前Mate分析已论证的rTMS对卒中患者的吞咽障碍有治疗作用，有研究者对伴有吞咽障碍的帕金森病患者进行高频刺激双侧半球初级运动皮质(M1)手功能区，结果发现，真刺激组的阿拉伯吞咽困难指数A￣DHI)得分改善，且进食固体食物时吞咽造影测算的咽转运时间及舌骨运动时间明显缩短。Dias等发现，5HzrTMS刺激帕金森病患者M1的口区可改善声音的响度，Eliasov等调整频率为10Hz后发现舌运动亦有所改善。虽然功能磁共振已证实M1区在吞咽活动中被激活，但笔者认为刺激M1区改善吞咽和构音障碍可能与M1手功能区或口区与食管运动区、Broca区距离接近亦有关，不能排除症状改善系后者的兴奋性改变所致。另有研究发现，低频rTMS刺激右侧颞上回后部可以改善帕金森病患者的发音，推测这与颞上回后部和参与显性言语控制的皮质区域之间的功能连接被增强有关。

　　睡眠障碍、精神情绪障碍是帕金森病患者最常见的非运动系统症状，其中早期帕金森病的睡眠障碍患病率为30%，抑郁症的患病率约为40%。有研究证明，5HzrTMS作用于帕金森病患者的双侧顶叶后其夜间觉醒时间缩短、睡眠效率增高。而Arias等研究认为，应用1.0HzrTMS治疗后，其帕金森病睡眠量表、汉密尔顿抑郁量表的数值的改善，可能有赖于安慰剂效应。2010年的一项随机对照双盲研究发现，帕金森病患者在接受了左侧前额叶背外侧(DLPFC)高频rTMS治疗后抑郁量表得分下降。Kamble等研究认为，DLPFC刺激似乎更适合于治疗非运动系统症状。Randver提出选择DLPFC的一个重要原因是在抑郁的发病机制中存在DLPFC的不平衡性、而这一特点在帕金森病状态下同样存在，且在治疗过程中高频刺激似乎对于情绪障碍效果更佳。由此可见，rTMS作用于大脑皮质后改变了脑网络功能、有改善帕金森病患者睡眠障碍、精神情绪障碍的潜力。

　　前额叶皮质与基底神经节环路之间存在千丝万缕的纤维投射关系、对帕金森病的运动系统和非运动系统症状均有影响。现已发现，高频rTMS刺激帕金森病患者左侧DLPFC可改善执行功能及认知功能。Srovnalova等研究表明，高频rTMS应用于右侧DLPFC可提高空间规划任务能力，而颇受关注的θ爆发刺激模式在帕金森病的认知障碍中并不能改善执行处理和工作记忆。Dinkelbach等的系统评价提到帕金森病患者经高频刺激左侧DLPFC治疗后，抑郁症状评分显著减低的同时，认知功能也得到改善，然而M1+DLPFC联合刺激对运动或情绪症状改善没有显示协同效应。虽然联合刺激尚无明确的证据证明其切实有效，毋庸置疑，利用基底神经节-丘脑-皮质环路的神经调控手段治疗帕金森病是有据可依的。

　　在2020年更新的rTMS临床治疗指南中指出，高频刺激双M1区可改善帕金森病运动功能(B级推荐)，高频刺激左侧DLPFC可以治疗帕金森病合并抑郁(B级推荐)，使用大的双锥线圈反复多次于M1下肢控制区行高频rTMS刺激治疗，可能有助于改善冻结步态。

　　三、安全性

　　rTMS治疗的主要副作用有诱发癫痫的风险、部分一过性头痛及耳鸣等，但是发生率较低，且随着治疗的进行，躯体化的不适感会逐渐减轻。2014年的一项系统回顾，包括2228例接受rTMS治疗的帕金森病患者，结果发现在rTMS治疗的帕金森病患者中不存在显著的不良事件风险。

　　四、目前存在的问题和展望

　　rTMS治疗不仅与刺激频率有关，与刺激部位、刺激数量均有密切的关系。众多的治疗方案都被证明行之有效，但是在临床上不同临床表现的帕金森病患者该如何选择，是目前尚未明了的命题，在日后的工作中还需要大样本、多中心试验来探索最为安全有效的治疗方案。

　　注文章出处：李文娟,张巧俊.非侵入性神经调控技术在帕金森病治疗中的应用现状及展望.中华物理医学与康复杂志2022年1月第11卷第1期.